A start-upok és az akadémiai laborok már eddig is nagy reményeket fűztek az RNS-szerkesztés terápiás felhasználhatóságához, most, hogy a Big Pharma és a befektetési bankárok is felkapták a témát, jelentős előrelépés várható a területen.
Az RNS-szerkesztés koncepciója nem új: már 1995-ben beszámoltak az egyszerűségében gyönyörű lehetőségről T. M. Wolf és munkatársai, felfedezésük azonban akkor visszhangtalan maradt. Amikor 2012-ben Thorsten Stafforst és Joshua Rosenthal egymástól függetlenül felélesztették a módszert, akkor a frissen felfedezett CRISPR-génszerkesztés körüli lelkesedés árnyékolta be. De aztán kiderült, hogy a végleges génváltozást kialakító DNS-technológia nem elég precíz, sok szándékolatlan mutációt okoz, így újra megnőtt az érdeklődés az RNS terápiás célú módosítása iránt.
Barát-ellenség felismerő rendszer
Az RNS-szerkesztés koncepciója a következő: szervezetünk az evolúció során már kifejlesztett egy RNS-szerkesztő enzimet, ez az ADAR (adenosine deaminase acting on RNA, azaz RNS-en ható adenozin-deamináz). Feladata egyebek között az, hogy megakadályozza a saját RNS és a virális támadók RNS-ének összekeverését, a virális helyett a saját RNS lebontását. Ezt az enzimet egy szintetikus RNS-molekulával a módosítani kívánt mRNS-hez irányíthatjuk.
123rf.com
A sejtekbe csak a szintetikus RNS-t kell bejuttatni (guide/vezető RNS), az egyrészt elkapja a sejtekben lévő ADAR-molekulákat, másrészt a bázissorrendjével komplementer mRNS-ekhez kötődik. Az ADAR a kötődési helyen az mRNS egy adenozinját inozinra változtatja, az inozint pedig a transzláció során a sejt guaninként olvassa, vagyis az ADAR képes egy meghatározott ponton adenin-guanin-cserét végrehajtani.
Ígéretes előnyök
Becslések szerint az adenin-guanin-csere képes lehet kijavítani a genetikai betegségek közel feléért felelős mutációkat – írja az RNS-szerkesztő terápiák kifejlesztésében kialakult versenyről beszámoló cikkében a Chemical & Engineering News. Az RNS-szerkesztés a DNS-szerkesztéshez képest számos előnnyel kecsegtet: hatása reverzibilis (néhány hétig vagy hónapig tart), nem kell esetlegesen immunreakciót kiváltó bakteriális enzimfehérjét bejuttatni a szervezetbe, ráadásul szintetikus RNS-molekulákat (antiszensz oligonukleotidok) már négy évtizede használnak a gyógyításban.
A legtöbb nagy gyógyszercég, így a Lilly vagy a Roche, éppen olyan módon tervezi a vezető RNS-t célba juttatni, mint ahogy az antiszensz oligonukleotidokat: direkt injekcióval a szembe szembetegségek kezeléséhez, intravénásan májbetegségek terápiájában és gerincvelői folyadékba adagolva, a központi idegrendszeri betegségek gyógyítása érdekében.
A fejlesztés legfőbb csapásiránya a minél pontosabban célzó vezető RNS-molekulák kialakítása, de azzal is próbálkoznak, hogy az RNS-szerkesztéssel ki lehessen ütni egy egész aminosavnak megfelelő kodont, az így megváltozó fehérje pedig alkalmas legyen az adott betegség gyógyítására. Olyannal is kísérleteznek, ami a hagyományos kismolekulájú szerekkel nagyon nehezen volna megoldható, például RNS-szerkesztés révén gátolnak proteinek közötti interakciókat. Ez a megközelítés lehetővé teszi, hogy olyan alapvető fehérjék (szekretázok, kinázok, transzkripciós faktorok) működését gátolják meghatározott mértékben, amelyek teljes kikapcsolása kártékony volna.
Tünetcsökkentésre is jó
RNS-szerkesztéssel tehát csökkenthető a génexpresszió, módosítható az RNS-hasítás folyamata és a proteinek stabilitása, struktúrája is. Ez utóbbira példa a fájdalomérzékelésért felelős Na-csatorna struktúrájának fájdalomcsillapító hatású megváltoztatása. A genetikai betegségek – például a genetikus Parkinson-kór, az alfa-1-antitripszin-hiány vagy a muszkuláris disztrófia – gyógyításán kívül tehát van egy másik irány is az RNS-szerkesztés fejlesztésében: az időleges tünetek csökkentése, ami a fájdalomcsillapításon kívül a gyulladásgátlást is magába foglalja tumorok és autoimmun betegségek kezelésében.
A fejlesztők zöme egyelőre csak sejttenyészeteken kísérletezik, a legnagyobb problémát ugyanis – hasonlóan a DNS-szerkesztéshez – a vezető RNS-nek a megfelelő sejtekbe juttatása jelenti. A Covid-vakcinák sikere miatt azonban nő az érdeklődés a technológia iránt, és 2019 óta már modellállatokon, in vivo elért sikerek is vannak. A The Scientist nevű lap a legújabb eredményeket ismertető cikkében már azt is tudni véli, hogy 2024 végén klinikai vizsgálati szakaszba lép a módszer: legelőször Rett-szindrómásokat próbálnak majd RNS-szerkesztéssel gyógyítani.
Dr. Kazai Anita
orvos
Megjelent a Pirulatrend 2022. szeptemberi számában.
