A proteinkináz-gátlók a modern medicína egyik legfontosabb gyógyszercsaládját alkotják. Most, egy szinte az egész világra kiterjedő együttműködés keretében kiderült valódi hatásmechanizmusuk: a természetes proteolitikus rendszerek aktiválásával drámai módon felgyorsítják a kinázok turnoverét.
A proteinkinázok a sejtek molekuláris kapcsolói: foszfátcsoportok különböző fehérjékre aggatásával kontrollálják a sejtek növekedését, osztódását, kommunikációját és túlélését. Mutációjuk, túlműködésük igen sokféle betegséget okozhat, így különféle rákokat (melanóma, tüdőrák, limfómák), idegrendszeri fejlődési zavart (mikrokefália, epilepszia, autizmus), autoimmun betegségeket, elhízást és diabéteszt. Nem csoda, hogy a kinázok csoportja az egyik legfontosabb molekuláris célpont a modern medicinában: 2024-es adatok szerint 80 FDA által befogadott kinázgátló van forgalomban, míg 180 másik klinikai vizsgálati stádiumban.
A kinázgátlókat arra tervezték, hogy akadályozzák a kinázok enzimatikus aktivitását. Azonban egy évtizede kiderült: némelyik kinázgátló azt is megakadályozza, hogy bizonyos kinázok kapcsolódjanak a stabilitásuk fenntartásában alapvető szerepet játszó molekuláris chaperonhoz. Chaperonja nélkül pedig a kináz destabilizálódik, majd lebomlik. Ez a kettős hatás azért is érdekes, mert bár sok kinázgátló promiszkuis, azaz a kinázok nem szelektív inhibitora, a chaperonok kapcsolódását gátló hatás szelektív: a promiszkuis szorafenib például csak két onkogén receptor-tirozinkinázt destabilizál, a BRAF(V600E)-ot vagy a RET(M918T)-et. Ez a polifarmakológia a hálózati gyógyszerelés lehetőségét is felveti: az inhibitor direkt kapcsolódás nélkül is beindíthatja egy kináz lebomlását.
Mindazonáltal, a kinázgátlók által kiváltott monovalens kinázdestabilizáció és -degradáció folyamatát eddig csak véletlenszerűen figyelték meg. Az inhibitorindukált kinázdegradáció azonban hatalmas terápiás lehetőségeket jelent, és a jelenség mechanisztikus magyarázata a kinázgátlók mellékhatásait is megmagyarázhatja. Ezért egy nemzetközi kutatócsapat belekezdett a folyamat szisztematikus feltérképezésébe. Az Osztrák Tudományos Akadémia Molekuláris Orvostudományi Kutatóközpontja (CeMM, Bécs), az AITHYRA Mesterséges Intelligencia az Orvosbiológiában Intézet (Bécs), valamint a barcelonai Orvosbiológiai Kutatóintézet vezetésével, európai, amerikai és kínai partnerekkel együtt végzett vizsgálatsorozat eredménye tavaly év végén a Nature tudományos magazinban jelent meg.
A vizsgálatsorozatban 98 kinázt teszteltek 1570 különböző inhibitorral, és időben követték, hogyan változik a fehérjék mennyisége. Az eredmény látványos volt: 232 molekula csökkentette legalább egy kináz szintjét, összesen 66 különböző kináz esetében. Mint kiderült, a chaperonkötődés gátlása csak az egyik mechanizmus, amivel az inhibitorok destabilizálják a kinázokat. A kutatócsoport egy közös mechanisztikus elvet azonosított: a kinázgátlók megváltoztatják a kinázok aktivitását, lokalizációját vagy molekuláris komplexképzésüket, és ezáltal olyan módosult állapotba kényszerítik őket, amelyek természetüknél fogva instabilak. Az instabillá vált kinázt aztán a sejt saját proteolitikus rendszerei gyorsan eltávolítják.
Az inhibitorok a sejt saját lebontó útvonalainak beindításával drámai módon felgyorsítják a kinázok lebontását, ráadásul ez a degradáció a kinázok meglepően széles körében fordul elő, nyilatkozta Natalie Scholes, a CeMM vezető posztdoktori kutatója és a tanulmány első szerzője a wordpharmanews online folyóiratnak. Vagyis az inhibitorok egyben degradációkiváltó szerepet is betölthetnek, ami teljesen új dimenziót ad a gyógyszerek működésének megértéséhez, tette hozzá Scholes.
A tanulmány rámutat, tette hozzá Georg Winter, az AITHYRA Intézet igazgatója és a tanulmány senior szerzője, hogy a degradáció nem csupán kivétel, hanem a kinázinhibitorok farmakológiai spektrumának szerves része. Ennek a mechanizmusnak a megértése elősegítheti olyan gyógyszerek tervezését, amelyek a kinázokat teljesen eltávolítják, és egyben magyarázatot adhat a meglévő terápiák váratlan hatásaira.
Dr. Kazai Anita
orvos
A cikk a Pirulatrend/Marketingpirula 2026/1. számában jelenet meg!
