A posztgenomikus éra új módszerei

Hálózati farmakológia: gyógyszerfejlesztés számítógépes szimulációkkal

A rendszerbiológia eredményei révén kiderült, hogy a legtöbb betegség esetében nem használható az egy gén – egy fehérje – egy betegség – egy gyógyszer megközelítés. A komplex betegségek gén- és fehérjehálózatok összetett meghibásodása következtében alakulnak ki. A rendszerbiológiát, a big data módszereket és a számítógépes szimulációt ötvöző hálózatalapú gyógyszerfejlesztés jelenti a következő paradigmát, mely felváltja a szelektív ligandok keresését, és sikerrel kecsegtet a krónikus betegségek kezelése terén is.

Bár a gyógyszerkutatás és -fejlesztés jelenlegi domináns paradigmája szerint a gyógyszerfejlesztők egyedi célpontokon ható maximálisan szelektív ligandokat keresnek, a proteomika fejlődése nyomán ma már nyilvánvaló, hogy a szervezet fehérjehálózatai robusztusak, ellenállók, azaz egy-egy ponton beavatkozva nem módosíthatók tartósan. A hálózatos felépítés azt is megnehezíti, hogy olyan egyedi célpontokon ható gyógyszermolekulákat találjunk, amelyeknek nincsenek tolerálhatatlan mellékhatásaik.

A hálózati vagy rendszerfarmakológia elvei szerint a maradandó pozitív hatás elérése érdekében a szervezet interakciós hálózatainak sebezhető pontjain, több hatóanyaggal egyszerre kell beavatkozni. A polifarmakológia biztosítja az összetevők hatásának szinergikus érvényesülését, a hálózati gyógyszertan pedig a régi szerek új célra történő felhasználása mellett lehetővé teszi a hatékonyabb gyógyszerfejlesztést, valamint az összetett növényi farmakonok és ősi terápiás rendszerek (indiai Ayurveda, perzsa Unani, tibeti Sowa-Rigpa) evaluálását.

Az új rendszerfarmakológiai paradigmát bejelentő írás 2008-ban jelent meg a Nature Chemical Biology szaklapban, a brit Andrew Hopkins tollából, míg az azóta megszületett eredményeket szemléltető idei Scientific Reports-tanulmányban (Lagunin és munkatársai) már orosz és indiai kutatók is közreműködtek. A témába vágó legtöbb tanulmányt a kínaiak írják, a tradicionális kínai gyógyászat formuláinak aktív összetevőit, azok hatásmechanizmusait és célmolekuláit tárják fel.

A kisebb gyógyszercégek törik az utat

A hatékonyságnövelő és költségcsökkentő számítógépes szimulációs módszereket a repülő- és autógyártás, valamint az elektronika ma már rutinszerűen használja a kutatás-fejlesztésben, azonban a gyógyszergyártók csak lassan alkalmazkodnak. Ennek oka egyebek között az, hogy úgy vélik, a biológia és a farmakológia túl komplex ahhoz, hogy matematikai egyenletekkel modellezni lehessen. Ezért a kisebb gyógyszercégek bizonyítják a rendszerfarmakológia működőképességét, különösen azon betegségek esetében, amelyekre nincsenek igazán jó állati betegségmodellek. A számítógépes szimulációk révén megérthetővé válik a gyógyszerjelöltek hatásmechanizmusa, farmakokinetikája és farmakodinamikája, továbbá modellezhetővé válnak a biológiai rendszerek és betegségfolyamatok, megnő a célpont-azonosítás sikerének valószínűsége. A 2009-ben létrehozott farmakometriai divíziója révén pedig ma már az FDA is támogatja a hálózati gyógyszerfejlesztési megközelítéseket.

Tradicionális gyógyászati tudás és modern módszerek

A hálózati farmakológia eszközei különösen a preklinikai – klinikai vizsgálati átmenet, valamint az egészséges önkéntesek utáni betegvizsgálatok tervezésében, továbbá a felnőtt- és gyermekbetegek kezelése közötti transzláció kivitelezésében segítenek, írják Tarek Leil és Richard Bertz a Frontiers in Pharmacologyban megjelent tanulmányukban. Kiemelik, hogy a hálózati farmakológia lehetővé teszi gyógyszerkombinációk hatásának előrejelzését, ami azért is előnyös, mert klinikai vizsgálatban lehetetlen a potenciális kombinációk hatását végigelemezni. A remények szerint a módszer révén a több szervrendszert érintő, komplex multifaktoriális betegségek – amilyen a legtöbb rákos megbetegedés, a diabétesz, az érelmeszesedés vagy az Alzheimer-kór – hátterében álló összetett patológiás folyamatokat is megérthetjük, és megtalálhatjuk kezelési módjukat.

A már ma is jól működő hálózatalapú gyógyszerfejlesztést a vaszkuláris demencia kezelésének példáján mutatja be a már említett Scientific Reports-írás. A kutatók a vaszkuláris demencia kialakulásához asszociált gének hálózatát adatbázisokból nyert információk alapján építették fel, és az azonosított 600 gyógyszercélpontot a tradicionális indiai gyógyászatban a demencia és az érelmeszesedés kezelésére használatos 1976 fitomolekula különböző kombinációival támadták. A szimuláció eredményeképpen kiválasztották azt a tíz potenciális gyógyszercélpontot, melynek módosításával a demencia kezelhetővé válhat, majd a DrugBank adatbázis felhasználásával azonosítottak 24 olyan „nyugati” gyógyszermolekulát is, amely interakcióba lép ezekkel. Az in silico felépített hipotézis próbáját az induló in vitro és in vivo kísérletek jelentik majd

dr. Kazai Anita

(Megjelent a Pirulatrend 2020. decemberi számában.)