Megfestették a cariprazine-t

Új felfedezés a Calleja-szigetek szerepéről

Magyar agykutatók forradalmi mikroszkópos eljárással találták meg egy hazai fejlesztésű gyógyszer kötődését az agyban. A módszerrel elvileg más gyógyszermolekulák is vizsgálhatók lesznek.

A cariprazine a magyar gyógyszerfejlesztés utóbbi évtizedeinek legsikeresebb alkotása, a Richter antipszichotikuma már egymilliárd dollár feletti forgalmat generál évente. A biológiai hatásmechanizmusa azonban nem teljesen ismert. Ebben lépett nagyot előre a Katona István (Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet, KOKI), illetve Keserű György Miklós (Természettudományi Kutatóközpont, TTK) által vezetett kutatócsoport. Egy olyan új, a KOKI-ban kifejlesztett mikroszkópos eljárást használtak, amellyel nanométeres pontossággal, egyenként lehet látni az idegsejtekhez kötődő gyógyszermolekulákat.

THC-vizsgálatokkal kezdődött

Katona Istvánék az előző évtizedben közölték a tanulmányukat arról, milyen módon lehet az idegsejttípusok alkotórészein vizsgálni a fehérjéket. Felfedezték, hogy a THC-t kapó anyaegerek utódainak dopamintartalmú sejtjei hiperaktívak, sokkal erősebben reagálnak az ingerekre. Ez magyarázatul szolgálhat arra, hogy a kannabiszfogyasztó édesanyák gyermekei miért szenvednek sokkal nagyobb valószínűséggel pszichiátriai betegségekben.

E kísérletekben antitesteket használtak a fehérjék felismerésére. Csakhogy az antitestek túlságosan nagyok, 15 nanométeresek, így nehezen jutnak be az agyszövet belsejébe, nehezen találják meg a célfehérjét. Ott vannak azonban az alig egy nanométeres gyógyszermolekulák, és az agykutatók azon kezdtek gondolkodni, hogy vajon jelölhetnék-e ezeket fluoreszcens festékkel.

Eközben Keserű György Miklós csoportja fluoreszcensen világító kismolekulák kifejlesztésére kapott támogatást a Nemzeti Agykutatási Program keretében. A két téma tökéletesen kiegészítette egymást, így 2016-ban elkezdődött az együttműködés. Először világító kannabiszmolekulát készítettek Ábrányi-Balogh Péter segítségével, mely bekötődött a kannabioidreceptorra, és a sejthártyán nanométeres pontossággal vizsgálhatóvá vált. Ez valóságos mérföldkő a gyógyszerhatástani vizsgálatokban.

Szintet lépett a kutatás

„Korábban úgy mérték a gyógyszerek kötődését, hogy kiemelték a kérdéses szövetet az egerek agyából, majd feltrancsírozták, és csak általánosságban tudták megmérni azt, hogy a gyógyszerből mennyi kötődött az idegsejtekhez – mondja Katona István. – Csakhogy ez a felbontás messze nem elég a gyógyszerek valós hatásmechanizmusainak vizsgálatához. Ma már tudjuk, hogy nagyjából ezer különböző, funkciója alapján elkülöníthető agyterület létezik, minden agyterületen van százféle idegsejttípus, melyek felszíni fehérjéi is rendkívül bonyolultak.”

A fluoreszcensen jelölt gyógyszermolekulák révén tehát olyan vizsgálati módszert fejlesztettek ki, amely új alapokra helyezte az idegsejtek receptorainak vizsgálatát. Később egy holland csoporttal közösen egy enzim vizsgálatára készítettek világító gátlómolekulát, aztán jött egy ioncsatorna, melyhez ugyancsak remekül kötődött a fluoreszcens kismolekula. Ekkor elérkezett a legfontosabb lépés: megpróbálták egy tényleges, a mindennapi gyógyászatban használt molekulára is alkalmazni az alapötletet.

Az árulkodó folt

Magától értetődő volt, hogy a cariprazine-t választják, hiszen a Richter kémikusaként Keserű Györgynek fontos szerepe volt a kifejlesztésében. Az első kísérletekben, amikor az egér agyában azt a helyet keresték, ahová a fluoreszcens festékkel jelölt cariprazine beköt, szinte semmit sem lehetett látni. Aztán a tanulmány első szerzője, Prokop Susanne észrevette, hogy az agy alsó felszínén van egy sárgán világító folt. A kontrollvizsgálatokból kiderült, hogy a cariprazine valóban ide, az úgynevezett Calleja-szigetek nevű agyterületre kötődik.

Nem ez az agy leginkább kutatott régiója, pedig már több mint száz éve leírták. A cariprazine-ról ismert, hogy több receptorhoz is kötődhet, de legjobban a 3-as dopaminreceptort kedveli. Amikor pedig a magyar kutatók olyan egereket kezeltek cariprazine-nal, amelyekből kiütötték a 3-as dopaminreceptor génjét, akkor eltűnt a Calleja-szigetekről a gyógyszer kötődése. Ezzel bebizonyították, hogy a cariprazine valóban a terület dopaminreceptoraihoz köt. Most a Calleja-szigetek sejtjeinek részletes vizsgálata felé fordulnak, hiszen nagyon valószínű, hogy e sejteknek számos idegrendszeri betegségben fontos szerepük lehet.

Elméletben mostantól nincs akadálya, hogy a sikeres kutatásban alkalmazott, PharmacoSTORM nevű eljárással bármely más gyógyszermolekula kötődését megvizsgálják, bármilyen sejttípuson – tehát nemcsak az idegrendszerben, hanem akár a vesében és a májban is. (Mta.hu)

Megjelent a Marketingpirula 2021. decemberi számában.