A szerotonin nem csak az agyban és a bélben hat: létezik egy intratumorális szerotonin-axis is, amelynek a befolyásolásával számos szolid tumor növekedése visszafogható.

Egy új rákellenes terápia kifejlesztése átlagosan 1,5 milliárd dollárba kerül, míg egy már befogadott szer más indikációban való újrafelhasználását 300 millióból engedélyeztetni lehet – nem csoda, hogy egyre több gyógyszert vizsgálnak új indikációkban. Az egyik ilyen próbálkozás azzal kecsegtet, hogy a leggyakrabban felírt antidepresszánsokkal, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI) fokozható a tumorellenes immunitás.

Segíteni a T-sejteket

Lili Yang kutatásvezető (University of California, Los Angeles) és munkatársai a Cell című szaklapban megjelent tanulmánya annak járt utána, hogy a szerotonintranszporter (SERT) SSRI-vel történő gátlása ugyanazt a tumorellenes hatást eredményezi-e, mint a szerotonint lebontó monoaminooxidáz (MAO) gátlása. A kutatócsoport 2021-ben már bizonyította, hogy a MAO-inhibíció segíti a T-sejteket a tumorellenes harcban: a MAOI-vel kezelt egerekben csökkent a melanoma és a vastagbélrák mérete.

A MAOI-szerek számos mellékhatása azonban korlátozza a használatukat, ezért Yang és munkatársai most azt vizsgálták, hogy SSRI-vel is elérhető-e ugyanaz a hatás, illetve hogy a humán T-sejtek in vitro és in vivo ugyanúgy reagálnak-e, mint a modellállatok. (Az SSRI-k nem interferálnak a többi monoaminerg útvonallal, ezért kevesebb a mellékhatásuk, mint a nem szelektív MAOI-szereknek.)

Mivel tumoros egerekben a MAOI immunellenőrzőpont-gátlóként (IEG) működik, a kutatók azt is megnézték, hogy humán tumormodellekben (melanoma, valamint emlő-, prosztata-, vastagbél- és hólyagrák esetében) az SSRI-k IEG-ként befogadott szerekkel kombinálva fokozzák-e azok hatékonyságát. Ez azért is fontos kérdés, mert az IEG-szerek a páciensek kevesebb mint negyedénél hatékonyak csak, és még náluk is gyakori a tumorrelapszus.

Neurotranszmitterek a tumorokban

A közelmúltban megtudtuk, hogy az ideg- és az immunrendszer ingerületátvivő molekulái között óriási az átfedés, és napjainkban egyre inkább az foglalkoztatja a tudósokat, hogy e két rendszer egymással folytatott kommunikációja hogyan befolyásolja a tumorellenes immunitást. Mint kiderült, a tradicionális neurotranszmittereknek a neuroimmun-párbeszéden kívül az intratumorális jelátvitelben idegsejt-független szerepük is van, ezt nevezték el intratumorális szerotonin-axisnak.

A szerotonin 95 százaléka a bélben szintetizálódik, innen a vérlemezkék szállítják a perifériás szövetekbe, ahol a glükózmetabolizmus, az adipogenezis, az inzulinszekréció, a szövetregeneráció és a tumorellenes immunválasz szabályozásában vesz részt. Komplex vizsgálatukban az UCLA kutatói egyebek mellett kimutatták, hogy antigén-stimuláció hatására a humán CD8 T-sejtekben megnő a szerotonerg génexpresszió, továbbá az SSRI-vel kezelt tumorinfiltráló CD8 T-sejtek proliferációja és tumorsejt-gyilkos hatékonysága fokozódik (több effektor citokint és citotoxikus molekulát termelnek).

Szinergikus hatás

Az SSRI az egerek tumorméretét és a modellállatba ültetett humán tumorok méretét több mint a felével csökkentette. Mint kiderült, az SSRI más CD8 T-sejtpopuláció tumorellenes hatékonyságát növeli, mint az IEG-szerek, így együttesen alkalmazva szinergikus hatásúak.

A kutatók klinikai betegkimeneteket is vizsgáltak, és megállapították, hogy az intratumorális SERT-expresszió negatívan korrelál a túléléssel számos szolid tumor (melanoma, szarkóma, illetve emlő-, tüdő- és veserák) esetén. Arra is felhívják a figyelmet, hogy egy nemzeti szintű kohorszvizsgálat megállapította: a felírt antidepresszánssal kapcsolatos 50 százalék feletti adherencia négy év alatt a tumoros betegek mortalitásának 25 százalékos csökkenésével járt együtt, továbbá egy klinikai vizsgálat az antidepresszáns-használat és a gyomorrákos betegek túlélése között mutatott ki dózisfüggő kölcsönhatást. (A rákos betegek ötöde depressziós, a felírt antidepresszánsok 60 százaléka SSRI.)

Mindezt összefoglalva az UCLA kutatói hangsúlyozzák: a hamarosan induló célzott vizsgálatok feladata lesz tisztázni, hogy az SSRI-szerek befolyásolják-e az intratumorális neurogenezist vagy a betegségprogressziót módosító neuroimmun párbeszédet, mindazonáltal a humán CD8 T-sejtek tumorellenes hatásának fokozása a SERT-gátló SSRI-kkel a rákellenes immunterápia ígéretes új formája lehet.

Dr. Kazai Anita
orvos