Túl a méretproblémákon

Proteinek helyreállítása transzferRNS-terápiával

Egy új terápiás megközelítés formálódik, amely tRNS-ek segítségével próbál genetikai betegségeket gyógyítani. A proteintranszláció szintjén beavatkozó reménybeli tRNS-terápia klinikai alkalmazhatósága előtt az RNS-terápiák szokásos problémái állnak: hogyan lehet megoldani a terapeutikum célba juttatását és biztonságosságát?

Az 1960-as években tárták fel a transzfer-RNS struktúráját, majd épp 40 évvel ezelőtt az az ötlet is megszületett, hogy tRNS-terápiával gyógyítani lehetne egyes genetikai betegségeket. Ennek ellenére a gyógyszeripar a közelmúltig csak a DNS módosításával próbálkozott. A génterápia és a génszerkesztés hatalmas előrelépés, de egyik technológia sem alkalmas valamennyi genetikai betegség kezelésére – írja az Amerikai Kémiai Társaság lapjában a tRNS-terápia új fejleményeit bemutató cikkében Ryan Cross.

Túl nagy gén

Vegyük a Dravet-szindróma példáját: a ritka epilepsziaforma hátterében az agysejtek egy nátriumcsatorna-féleségét alkotó protein genetikai hibája áll. Mivel a protein termeléséért felelős SCN1A-gén működése nagyon finoman szabályozott, valószínűtlen, hogy a mutációt génterápiával ki lehessen javítani. A génterápia jó esetben jól funkcionáló, de nagy eséllyel vagy túl sok vagy túl kevés fehérje termelődését eredményezné. De ha még sikerülne is egyensúlyt kialakítani, az SCN1A-gén olyan óriási, hogy nem lehet a génterápiában jelenleg használatos vírusokba beépíteni.

123rf.com

A génszerkesztés is ezekkel a mérethatárokkal küzd, és ha félresikerül, tartósan rossz eredményt okoz. Az örökítőanyag módosítása helyett ezért érdemes a genomikai értelemben sebzésmentes alternatívákat is kutatni (tRNS-terápia, mRNS-szerkesztés) – vélik a Chemical & Engineering News által megkérdezett szakértők, akik az elmúlt fél évtizedben a befektetőket is meggyőzték. A Covid ellen fejlesztett RNS-oltások sikere pedig azt mutatja, hogy a lipid nanorészecskék képesek lehetnek az RNS-terapeutikumok célba juttatására.

Idő előtti stop-codon

A tRNS-terápia azokban a betegségekben lehet hasznos, amelyek hátterében olyan mutáció áll, amely a proteintranszláció során idő előtti stop-codont eredményez az mRNS-en, így a fehérjeszintézis leáll, és nem jön létre funkcionális fehérje. A szuppresszor tRNS-terápia során a kívülről bevitt mesterséges tRNS anticodonjával hozzákapcsolódik az idő előtti stop-codonhoz, blokkolja annak működését, és lehetővé teszi a fehérjeszintézis folytatását, a funkcionális fehérje kialakulását.

Az összes genetikai betegség tizede és minden negyedik Dravet-szindróma idő előtti stop-codon miatt alakul ki. Jelenleg ez utóbbin kívül a következő betegségekre fejlesztenek szuppresszor tRNS-terápiát: cisztikus fibrózis (a CF-esetek 10 százalékát okozza idő előtti stop-codont eredményező mutáció, és ezek nem kezelhetők a jelenleg elérhető kismolekulájú CF-ellenes szerekkel), Duchenne-féle muszkuláris disztrófia és Rett-szindróma (az idegfejlődési zavar formájában jelentkező Rett-szindróma 30 százalékát okozza idő előtti stop-codon). A remények szerint azonban a módszer univerzális lehet, vagyis ha egy-egy idő előtti stop-codon-fajta szuppresszor tRNS-terápiáját kifejlesztik, az bármelyik génben elhelyezkedő, azonos fajtájú idő előtti stop-codon esetén működni fog, így többféle betegség gyógyítására is alkalmas lesz.

A környezet is számít

A szuppresszor tRNS-terápia fejlesztése során a következő legfontosabb lépés annak bebizonyítása, hogy a szuppresszor csak az idő előtti stop-codonok működését akadályozza meg. A már több száz szuppresszor tRNS-t dizájnoló és tesztelő fejlesztők ugyanis azzal a rejtéllyel szembesültek, hogy a normális stop-codonok figyelmen kívül hagyják ezeket a mesterséges molekulákat. A kutatók azt mondják, hogy a proteintranszláció során valószínűleg nemcsak a 3 nukleotidbázist tartalmazó stop-codon, hanem annak környezete is számít, a codont körülvevő mRNS-szekvencia vonzhatja be a fehérje-átíródást leállító egyéb molekulákat. Vagyis az mRNS és a tRNS működését kellene jobban megértenünk, a transzlációval kapcsolatos jelenlegi tudásunk túlságosan leegyszerűsítő.

Közben tervbe vették a genetikai vakság, a Hurler-szindróma (egy lizoszómális tárolási betegség) és a nátriumcsatorna mutációja miatt bekövetkező autizmus szuppresszor tRNS-terápiájának kifejlesztését is. A Dravet-szindróma szuppresszor tRNS-terápiájának vizsgálatai már preklinikai stádiumban járnak, és a fejlesztő Tevard Biosciences egy másik stratégiát alkalmazó tRNS-terápiába is belevágott: a serkentő tRNS-terápia azokban a kórképekben segíthet, amelyekben a mutációk jó funkciójú, de a szükségesnél kevesebb fehérje termelődését eredményezik.

Dr. Kazai Anita
orvos

Megjelent a Pirulatrend 2022. márciusi számában.