Egy új logikával működő, szabadon hozzáférhető mesterséges intelligencia segítségével előre lehet jelezni, hogy milyen gyógyszerkombináció változtatja a kóros sejtállapotot egészségessé.

A Harvard Medical School biomedikális informatikusai által kifejlesztett PDGrapher fordított logikával működik, mint a gyógyszerkutatásban eddig használt mesterséges intelligenciák. Az 1990-es évek óta használatos eddigi MI-k arra a kérdésre keresték a választ, hogy mi történik, ha egy bizonyos célpontot – speciális gént vagy fehérjét – különböző molekulákkal célba veszünk, illetve azt keresték, melyik molekula tudja az adott célpontot a legjobban ki- vagy bekapcsolni. Ennek a célpontvezérelt gyógyszerkutatásnak a sikertörténete a kismolekulájú kinzázinhibitorok vagy a monoklonális antitestek kifejlesztése.

Fenotípusvezérelt kutatás

Az „egy gyógyszer – egy gén – egy betegség” modellre épülő, célpontvezérelt gyógyszerkutatás alternatívája a fenotípusvezérelt módszer, amely megfordítja a logikát: a kiindulást a beteg, illetve az egészséges sejtállapot jelenti (mindkettőt fentotípusos meghatározó, az adott sejtállapot transzkriptómája jellemzi), és azt keresik, hogy milyen molekulakombináció juttathatja vissza a beteg fenotípust az egészségesbe. Az inverz problémamegoldással tehát a gyógyuláshoz szükséges optimális beavatkozáskombinációt (perturbációt) adja meg az MI. Egyelőre in silico – a preklinikai vizsgálatokat a kutatók Parkinson- és Alzheimer-kóros sejteken akarják majd indítani.

Hogyan működik a Perturbation-Design Grapher, azaz perturbáció-tervező hálózati modell? A fejlesztők először felépítettek egy olyan hálózatot, amelynek a csomópontjai az ok–okozati összefüggésekkel összekötött gének (ehhez a jelenleg ismert protein–protein-interakciós és génszabályozási hálózatokat használták). Ezután az így létrehozott modellt betanították: megmutatták neki, hogy milyen ismert perturbációkkal milyen hatást lehet elérni. Ehhez két olyan könyvtárat használtak, amelyek több tucat sejtvonal génexpressziós/transzkripciós profiljait tartalmazzák több ezer kémiai és genetikai beavatkozás előtt és után (Connectivity Map és Library of Integrated Network-based Cellular Signatures).

Direkt, kauzális

A betanított modellt értékelték is a fejlesztők, egyrészt 19 olyan adatkészleten, amelyek genetikai és kémiai beavatkozásokat tartalmaznak 11 különböző ráktípusban, másrészt két helyettesítő (proxy) kauzális gráf segítségével. Mivel a modelljük jelentősen jobban teljesített a korábbiaknál, a következő lépésben optimális perturbációk előrejelzésére használták új mintákon, például olyan rákos sejtvonalakon, amelyek nem szerepeltek a betanításra használt könyvtárakban.

Az eddigi modellek tehát a sejtválasz előrejelzésével indirekt módon azonosították a hatékony perturbációkat, a PDGrapher azonban direkt módon jelzi előre, mi az a perturbáció-kombináció, ami a kóros fenotípust egészségessé alakítja. Mindez 25-szörös sebességnövekedést eredményez, az új eszköz ráadásul új terápiás célpontokat is azonosított a meglévő intervenciós adatbázisokban (például kináz inzert doménreceptor a nem kissejtes tüdőrák kezelésére), és a kémiai perturbációk hatásmechanizmusának kiderítésében is segítséget tud nyújtani – teszik hozzá a PDGrapherről beszámoló, a Nature Biomedical Engineering nevű szaklapban megjelent tanulmány szerzői.

Igazán személyre szabott terápiák

Guadalupe Gonzalez és munkatársai összefoglalójukban leírják: az volt a céljuk, hogy olyan eszközt fejlesszenek ki, amely egy kóros sejtmintában azonosítja a módosítandó géneket és azokat a genetikai vagy kémiai beavatkozásokat, amelyek a kóros sejteket az egészséges állapot felé mozdítják. A PDGrapher terápiás célpontok azonosítására szolgáló megközelítése a jövőben lehetővé teheti a személyre szabott terápiákat azáltal, hogy a kezeléseket az egyéni génexpressziós profilokhoz igazítja. Az a képessége, hogy egyszerre több gént is kijelölhet, különösen fontos azoknál a betegségeknél, amelyeknél több egymásra utalt gén befolyásolja a kezelés hatékonyságát és biztonságosságát.

A kutatók azt tervezik, hogy a jövőben a transzkriptomikai adatok mellett sejtmorfológiai szűrések adatait is beépítik a modelljükbe, amely ezáltal átfogóbb, részletesebb és pontosabb eredményeket ad.

Dr. Kazai Anita
orvos